基因组学多样性不足，美国西雅图华盛顿大学AlicePopejoy和StephanieFullerton在本周《自然》杂志评论中写道：“历史、文化、科学和情理因素交织在一起，使基因组学研究维持着一种尴尬的偏见。”AlicePopejoy和Stephanie M.Fullerton的一项分析显示，在通往精准医疗的道路上，有些人群仍被落在了后面。 由于患者间的基因差异，有的药物可能并不是很有效，甚至会产生危险。Cyrus McCrimmon/Denver Post/Getty2009年，一项分析显示，96%的全基因组关联分析（GWAS）参与者都来自欧洲世系。GWAS是一种扫描大量被试者的基因组，以期发现与疾病性状有关的遗传变异的研究方式。这一发现凸显了提高样本人群多样性，以免让基因组医学只服务于 “一小群特权人士”的重要性。七年后，我们发现GWAS参与者中非欧洲世系人群的比例上升到了近20%。然而，这一上升在很大程度上都来自在亚洲进行、针对亚洲世系人群的研究的贡献。非洲、拉美裔人士和原住民参与者在GWAS中所占的比例几乎没有改变。 偏见出现的原因研究中涉及的人群越多，需要控制的变量就越多。为了简化分析，遗传学家或许会倾向于使用现有的队列，比如弗莱明翰心脏研究（Framingham Heart Study），或者其他由权威医学中心生成的数据集。这些研究会使用统一的收集方法，从来自同一地理位置的人群（一般假设他们面临的环境因素也相同）中采集样本和信息。但许多人群很难进入这类研究；举例来说，居住在难以到达医学中心的地区，或出于历史或文化原因不愿提供样本的人群。样本人群多样的基因型和表型信息并非不存在，但出于种种原因，比如某些类型的研究难以获得资金，对大样本量的偏好，研究者不知道人群多样数据集的存在等，遗传学家倾向于使用由欧洲世系人群组成的队列。重复采样也加剧了这一问题。偏见造成的问题遗传学家会因此错过疾病生物学中的重要信息，无法确定在欧洲世系人群中观察到的变异与疾病、变异与对药物反应的相关性在其他人群中是否成立，还会失去发现其他人群中与疾病形状相关变异的机会。举例来说，GWAS在欧裔美国人中识别出的与身体质量指数、II型糖尿病和胆固醇含量有关的变异中，有25%在五个主要非欧洲世系中的一个以上有不同的相关强度。这意味着，被认为与糖尿病有关的变异在欧洲世系和非洲世系人群间造成的疾病风险可能是不同的。在其他人群中进行的分析对评估一项发现的准确性和适用度也非常重要。如果无法复制到其他人群中，在欧洲人群中发现的某些疾病与变异间的相关性也有可能是假阳性的。 同样，与药物代谢有关的变异在不同人群中出现频率不同，这意味着一些药物在某些人群中会更为安全高效。举例来说，CYP2D6基因与许多常用药（包括乳腺癌药物他莫昔芬）的代谢有关。这一基因的一百余种变异（等位基因）在不同人群间的出现频率都是不同的，其中许多都会影响人体安全代谢和使用药物的能力。GWAS反映出了某些遗传变异与患者对药物反应间的关联，且在一些样本量很小的研究中发现了明显的效应。例如一项实验组51人、对照组282人的研究，就发现携带不同变异的患者对降胆固醇药物辛伐他汀的反应不同。这表明，从未被充分代表的人群中收集到的小型样本也能揭示出未在欧洲人群中发现的联系。在更为多样的人群中开展研究还能揭示出先前研究错过的关系。举例来说，去年一项对格陵兰因纽特人群的全基因组扫描发现，一种脂肪酸酶中的单核苷酸多态性（SNP）会影响因纽特人和欧洲人的身高。作者认为，先前的GWAS错过这一变异是因为在它在欧洲人种的发生频率较低（0.017，而在格陵兰因纽特人群中的发生频率为0.98%），但它对身高的影响已经比先前发现的其他变异强多了。 一项针对格陵兰因纽特人的研究揭示了 一个被先前研究错过的遗传变异，这一变异与身高有关。 Stanley Greene/NOOR/eyevine解决偏见的方法医学基因组学界目前的做法向世界传递了一个有害的信息：欧洲后裔的基因组是最重要的。解决这一问题需要根本性的变革。资助机构应为扩大基因组研究样本的多样性提供经济激励，优先考虑针对非欧洲世系人群的研究。举例来说，2012年，美国国立卫生研究院和惠康基金会发起了非洲人类遗传与健康新方案（The Human Heredity and Health in Africa Consortium）项目，致力于在非洲建设基因组研究基础设施、传播研究经验。由于预算有限，这一做法也可与减少资助以欧洲人群为样本、针对研究相对充分的性状和疾病的分析结合起来。举例来说，约30个独立的GWAS已经揭示出了850余个与身高有关的遗传关联，其中大多数都是以欧洲人群为样本的。基因组研究者也应认识到研究未被充分代表的人群的重要性，以确保科研成果能公平地造福于各个人群，将获得发现的可能性最大化。一些里程碑式的跨种族研究已经识别出了与糖尿病、胆固醇和其他代谢物含量、前列腺癌和基因表达等性状有关的基因。（排版：Sol_阳阳）Nature|doi:10.1038/538161a原文以Genomics is failing on diversity为标题，发布在10月12日的《自然》评论上。原文作者：Alice B. Popejoy Stephanie M. Fullerton本文为此评论的部分节译。版权声明：本文由施普林格·自然上海办公室负责翻译。中文内容仅供参考，一切内容以英文原版为准。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请邮件[email protected]。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。本文来自果壳网，谢绝转载如有需要请联系[email protected]科学人科研最新进展，学术最新动态，顶级学者的思考和见解。长按二维码关注科学人（微信号：scientific_guokr）。点击”阅读原文”阅读评论原文Genomics is failing on diversity内容转载自公众号 Nature自然科研了解更多